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FERMATO LO STUDIO SMART: BOCCIATE LE INTERRUZIONI ? NON E’ DETTO…

Lo Steering Committee dello studio SMART (Strategies for Management of Anti-Retroviral Therapy), sponsorizzato dal National Institutes of Health (NIH), ha deciso di interrompere gli arruolamenti di uno dei più grandi studi prospettici sulle interruzioni di terapie antiretrovirali. Bocciata dunque la strategia delle interruzioni ? Non è detto…CHE COS’ERA LO STUDIO SMART ?

Lo studio prevedeva il confronto tra due diversi schemi di terapia antiretrovirale in soggetti HIV-positivi, o in trattamento con farmaci antivirali, o naive per terapia antiretrovirale o che abbiano sospeso la terapia per motivazioni diverse, con CD4 però >350/mm3.

La randomizzazione (procedura che ha come obiettivo quello di minimizzare influenze esterne alla sperimentazione) prevedeva che ogni paziente fosse assegnato a uno dei seguenti gruppi:

  • DC (“drug conservation”): nei pazienti che non stavano assumendo la terapia antiretrovirale, il trattamento veniva iniziato quando i CD4 erano al di sotto di 250/mm3; nei pazienti che stavano assumendo la terapia antiretrovirale, questa veniva sospesa e ricominciata quando i CD4 erano al di sotto di 250/mm3. Era possibile successivamente sospendere nuovamente la terapia antiretrovirale quando i CD4 risalivano al di sopra di 350/mm3;
  • VS (“viral suppression”): nei pazienti che non stavano assumendo la terapia antiretrovirale, questa veniva iniziata immediatamente; in quelli che stavano assumendo la terapia veniva continuato lo schema di terapia in atto se la carica virale non era determinabile, altrimenti veniva modificato lo schema in atto (lo scopo era infatti la “negativizzazione” della viremia). I farmaci utilizzati in entrambi i gruppi erano quelli disponibili nei centri clinici.

    COSA E’ ACCADUTO ?

    Lo Steering Committee dello studio ha deciso di interrompere gli arruolamenti per “inutilità” (attenzione: non safety, ossia sicurezza !): le persone in interruzione di terapia riceveranno raccomandazioni specifiche per iniziare nuovamente il trattamento. Un revisione recente dei dati fino ad ora in possesso ha infatti mostrato una differenza statisticamente significativa negli “eventi di AIDS” tra il braccio che continuava il trattamento e quello che lo aveva interrotto. Conseguentemente la DSMB (Data Safety Monitoring Board), organismo indipendente che sorveglia i dati di sicurezza riguardanti lo studio, dopo aver “sblindato” i dati nell’ultimo incontro, ha deciso di raccomandare l’interruzione dello studio.

    Non è ancora chiaro quali siano questi “eventi di AIDS” e quanto siano gravi. Alcuni commentatori avevano già espresso perplessità sul disegno dello studio (quindi le ipotesi di partenza) e sul peso dei diversi tipi di effetti collaterali (tra i quali i cardiovascolari) nei diversi bracci. E’ quindi necessario attendere ulteriori comunicati e visionare i dati prima di poter avere delle idee chiare in proposito.

    QUALI SONO LE RACCOMANDAZIONI ?

    In attesa di ulteriori comunicazioni, 3 sono le raccomandazioni: tutti i nuovi arruolamenti devono essere interrotti, i dati continueranno comunque ad essere raccolti, ai pazienti in interruzione di terapia verrà tempestivamente proposto di iniziare una terapia antiretrovirale.

    CENTRI PARTECIPANTI IN ITALIA

  • Ospedale San Raffaele, Clinica delle Malattie infettive, Milano.
  • Ospedali Civili, Clinica delle Malattie Infettive, Brescia.
  • Ospedali Riuniti “Umberto I”, Servizio di Immunologia Clinica e di Tipizzazione Tissutale, Ancona.
  • Ospedale S. M. Annunziata, U.O. Malattie Infettive, Firenze.
  • Ospedale Amedeo di Savoia, Dipartimento Malattie Infettive, Torino.
  • Policlinico di Modena, Clinica Malattie Infettive e Tropicali, Modena.
  • Ospedale di Circolo Busto Arsizio, Divisione di Malattie Infettive, Busto Arsizio (Va).
  • Ospedale Civile S.S. Giovanni e Paolo, Divisione di Malattie Infettive, Venezia.
  • Ospedale San Matteo, Istituto di Malattie Infettive, Pavia.

    PRIME PERPLESSITA’

    Il fatto che ai pazienti in interruzione di terapia verrà tempestivamente proposto di iniziare una terapia antiretrovirale lascia un po’ perplessi e potrebbe generare dei problemi in quanto molti pazienti potrebbero essere stabili, avere CD4 sufficientemente alti e potrebbero dunque voler stare senza terapia.

    Un altro messaggio che potrebbe circolare, in modo un po’ grossolano, è che la strategia delle interruzioni di terapia, in generale, non sia corretta di per sè. Ebbene non dimentichiamo che si tratta di uno studio pur importante, ma con obiettivi da dover raggiungere, conseguentemente soggetto a “vincoli di protocollo”: è importante sapere che in altri contesti, in altri studi, dove si dà più importanza alla storia clinica del singolo paziente, il fatto che l’interruzione sia in atto in un paziente e che questo paziente mantenga CD4 alti e decorso clinico positivo ha comunque la sua importanza e conseguentemente non è corretto generalizzare gridando al “fallimento delle interruzioni terapeutiche”, che, lo ricordiamo, sono attualmente al di fuori della pratica clinica, ma presenti in varie strategie di sperimentazione.

    Chiaramente rimane la perplessità e l’amarezza della decisione di interrompere uno studio programmato in 9 anni dopo solo i primi 2. Per questo è necessario vedere i risultati dello studio SMART e le motivazioni dell’interruzione repentina dello studio stesso: potrebbe esserci la possibilità (anche se rara) che semplicemente gli obiettivi dello studio siano stati raggiunti prima del previsto in favore del braccio che continuava la terapia oppure che le ipotesi iniziali dello studio (come molti rilevano) non fossero corrette.

    Per tutti questi motivi è necessario attendere ulteriori dettagli.

    Nadir