ANTICIPAZIONE DELTA N.30 – Markowitz, in esclusiva per Delta, espone il suo pensiero su “Quando cominicare la terapia antiretrovirale”.Martin Markowitz è il Direttore Clinico dell’Aaron Diamond Research Center e Professore Associato alla Rockefeller University di New York nonché membro del comitato scientifico della rivista Delta.
Nella ricorrenza del venticinquesimo anniversario della descrizione della sindrome clinica oggi conosciuta come AIDS e ricordando che è anche l’inizio del secondo decennio dell’era della terapia antiretrovirale altamente attiva, è importante esaminare il passato in modo critico e guardare verso il futuro. Anche se i progressi della terapia non debbono essere sopravvalutati, in un periodo relativamente breve l’infezione da HIV è stata trasformata da infezione quasi uniformemente fatale in una trattabile nella maggior parte dei casi. Tratterò qui alcuni aspetti che riguardano le decisioni sul trattamento di prima linea, compresi quelli che riguardano la diagnosi ed il trattamento dell’infezione acuta da HIV e farò alcune riflessioni sulla tempistica ottimale per l’inizio della terapia nell’infezione avanzata.
Dalla monoterapia a “hit hard, hit early”
Nel 1994 durante gli studi di monoterapia su quello che allora era una molecola in studio, oggi conosciuta come ritonavir, con i miei colleghi notammo il rapidissimo abbassamento dei livelli di HIV-RNA dopo l’inizio del trattamento. Era vero che in pochi giorni la quantità di virus circolante nel plasma dei pazienti fu abbattuto in maniera clamorosa. Questa scoperta, insieme a quella di Shaw et al riguardante lo studio delle emergenze di resistenze agli inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa, portò alla comprensione del fatto che l’infezione da HIV è un processo molto dinamico che è caratterizzato da alti livelli di produzione di virus e dall’evidenza che un enorme numero di cellule CD4+T viene infettato quotidianamente. Queste osservazioni iniziali hanno formato la base scientifica della terapia antivirale di combinazione. Gli alti livelli di replicazione virale e di errori nella trascrittasi inversa, hanno dimostrato sufficienti variazioni genetiche per poter predire con affidabilità l’emergenza di resistenze alla terapia singola e alle combinazioni a due farmaci impiegate ai tempi di tale scoperta. Poco dopo si applicò l’approccio alla terapia HIV “colpisci duro, colpisci presto”. Il criterio si basava sulla comprensione della dinamica virale in vivo, sull’osservazione del fatto che le diversità delle quasispecie virali potessero avere varianti resistenti ai farmaci prima della terapia, e sul fatto che una terapia potente, formata da due nucleosidici ed un inibitore della proteasi potevano ridurre significativamente i livelli di viremia.
Il momento ottimale
Ma l’entusiasmo di “colpire duro, colpire presto” si indebolì in poco tempo. Divenne chiaro che la ARV da sola non avrebbe eradicato il virus e quindi che il trattamento per l’HIV sarebbe stato a tempo indeterminato. Inoltre emersero le conseguenze metaboliche del trattamento, inizialmente attribuite agli inibitori della proteasi ed in seguito ai nucleosidici (NRTI). Il risultato è stato che il pendolo “colpisci duro, colpisci presto” si è spostato verso il differimento della terapia fino al momento della improrogabilità e cioè fino al momento dell’imminenza di conseguenze cliniche dell’infezione.
Bisogna ancora rispondere, sulle basi dell’evidenza, alla domanda sul momento ottimale di inizio della terapia e vi sono argomenti per ambedue le tesi di tale controversia: comincia presto o ritarda. La decisione di cominciare presto o tardi, inoltre, si basa su molti fattori e affronterò per prima questo argomento, data la sua importanza.
La diagnosi
L’infezione acuta da HIV-1 è accompagnata da una sindrome clinica precisa approssimativamente nel 75% dei casi. Compare circa 14 giorni dopo l’infezione ed è generalmente associata a febbre, mialgia, nausea, faringite, rash cutaneo complicazioni gastrointestinali e mal di testa. La sindrome clinica può essere relativamente leggera o meno, richiedendo il ricovero per diagnosi che includano meningite asettica e meningoencefalite. L’esito della diagnosi si ottiene con l’uso appropriato di esami sierologici e di antigeni. I test effettuati sugli anticorpi durante l’infezione acuta saranno generalmente negativi o indeterminati ed è la presenza della viremia il requisito fondamentale per fare la diagnosi.
Trattare l’infezione acuta?
É importante diagnosticare l’infezione acuta da HIV seguendo i modelli matematici che hanno stimato che i tassi più elevati dell’infezione avvengono durante gli stadi più precoci dell’infezione. Questi modelli sono supportati dalla scoperta che nelle coppie sierodiscordanti i livelli plasmatici HIV-RNA sono i principali fattori predittivi della trasmissione. Wawer e colleghi hanno riscontrato che durante i rapporti eterosessuali tra partners sierodiscordanti, i tassi di rischio della trasmissione dell’HIV-1 ad ogni rapporto nei 2,5 mesi dopo l’infezione è approssimativamente di 11 volte più alta se paragonata agli indici di trasmissione tra i 15 mesi che vanno dalla sieroconversione ai 24 mesi prima della morte del partner infetto. Dato che la trasmissione da un individuo appena infetto ad un altro incrementa l’andamento dell’epidemia, l’infezione acuta da HIV è un target ideale per intervenire nella prevenzione primaria. Una volta fatta la diagnosi, la persona entra nel sistema della cura della salute, la quale dovrebbe fornire oltre ad un’educazione e opportunità di trattamento, supporto sociale e psicologico.
Meglio prima o dopo?
Vi è un’evidenza definitiva che trattare l’infezione acuta invece di ritardare l’inizio della terapia offra più benefici a lungo termine? Oltre a uno studio che dimostrava i benefici della monoterapia con AZT rispetto all’uso di placebo, non ci sono studi randomizzati completi di trattamenti versus l’osservazione nell’era HAART. Gli argomenti a vantaggio del trattamento includono la riduzione della carica virale e possibilmente anche della trasmissibilità, l’alleviare i sintomi nelle persone che hanno sindromi gravi da infezione acuta, considerazioni teoriche sulla preservazione delle risposte specifiche all’HIV-1 e forse la riduzione dei valori virologici, livello che nell’era del pre-trattamento era altamente predittivo della risposta. Gli argomenti contro il trattamento comprendono la tossicità dei farmaci come più oltre riportato, il rischio di selezionare resistenze ai farmaci, la mancanza di chiari risultati terapeutici e, la cosa più importante, la mancanza di studi clinici controllati che dimostrino i benefici di lungo termine della terapia precoce versus quella ritardata. Se si deve definire la gestione più appropriata dell’infezione acuta, questi ultimi due aspetti spiegano l’importanza di studi clinici dedicati e, laddove sia possibile, questa tipologia di pazienti dovrebbe essere inserita in studi clinici. Se ciò non è possibile, sulla base di considerazioni teoriche, ai pazienti identificati durante l’infezione acuta si dovrebbe offrire la possibilità di avere accesso alla terapia, nella consapevolezza dei rischi e dei potenziali benefici.
Il ruolo dei test di resistenza
L’uso dei test di resistenza è cruciale nella gestione del paziente in infezione acuta. La trasmissione di ceppi resistenti è un problema serio che continua a sfidare la terapia per l’HIV dei singoli e della popolazione. Dal 1997 al 2004 abbiamo messo insieme dati genotipici su 361 pazienti che sono stati identificati durante l’infezione acuta e precoce. La composizione di questa coorte è rimasta notevolmente stabile durante la raccolta di dati in questo decennio ed è forse il più ampio rapporto pubblicato fino ad oggi da un unico centro. La trasmissione delle varianti farmaco-resistenti continua ed è sostanzialmente aumentata nella nostra coorte composta in modo predominante da omosessuali a New York e rappresenta circa il 25% nel 2003-2004. La tendenza più importante è correlata alle resistenze multiple agli NNRTI, che erano del 17% e dell11% rispettivamente nel 2003-2004. Pertanto raccomanderei che al momento di trattare l’infezione acuta e i test di resistenza non siano disponibili, che i pazienti siano trattati con inibitori della proteasi rinforzati con RTV, con almeno 2 o 3 NRTI e che la terapia sia modificata verso un regime semplificato e più tollerabile solo quando i test di resistenza siano disponibili. Nel nostro centro clinico usiamo normalmente una terapia con efavirenz per i pazienti con virus sensibili agli NNRTI in combinazione con un dosaggio fisso di 2 NRTI quali Truvada o Kivexa. Anche se sono stati riportati dati molto incoraggianti sull’uso degli immunomodulatori quali la ciclosporina A in associazione con HAART in pazienti identificati e trattati durante l’infezione acuta, questi non possono essere raccomandati come terapia di routine.
Rimandare un po’?
Nello scenario più comune le decisioni sul trattamento riguardano la popolazione con infezione avanzata. Ovviamente i pazienti con malattia sintomatica o con CD4 estremamente bassi o con carica virale alta, dovrebbero essere trattati appena diagnosticati. Comunque le controversie e i dubbi restano nella gestione del paziente asintomatico. Le raccomandazioni attuali che riguardano il trattamento negli USA stabiliscono che la terapia dovrebbe essere rimandata nei pazienti asintomatici con meno di 350 CD4 e carica virale sotto le 100.000 copie (linee guida DHHS, http://aidsinfo.nih.gov/). Tali raccomandazioni si basano sul rischio della progressione a malattia sintomatica sia al momento del pretrattamento, sia nelle prime esperienze con regimi complessi incorporando farmaci con profili farmacocinetici bassi e tossicità preoccupante, sia che compaiano subito, sia che compaiano in seguito. Il mio parere e che questa pratica dovrebbe essere rivisitata date le attuali scelte terapeutiche disponibili per trattare l’HIV-1.
Nuovi farmaci e nuove formulazioni
I motivi per ritardare la terapia contro l’HIV-1 sono legati alla tossicità dei farmaci e alla qualità della vita, la preservazione delle opzioni di trattamento e le resistenze ai farmaci, i problemi dell’aderenza e le preoccupazioni sulle difficoltà di lungo termine. Ad ogni modo la disponibilità di formulazioni e combinazioni a dosaggio fisso e le terapie da una volta al giorno con un numero ristretto di pillole (presto di una sola pillola una sola volta al giorno) ha fatto si che il trattamento sia considerevolmente più accettabile e meno associato alle difficoltà e al fallimento terapeutico. L’incidenza e la gravità delle tossicità metaboliche gastrointestinali associate a regimi precoci HAART sono state sostanzialmente ridotte. Infine, dato che nuove molecole sono disponibili, le preoccupazioni circa opzioni terapeutiche limitate con un numero ridotto di molecole e target sono diminuite.
Trattare presto?
Perchè trattare precocemente l’HIV-1? Teoricamente l’uso precoce di ARV potrebbe diminuire la trasmissione anche se questo non è stato dimostrato in maniera conclusiva. Inoltre già è risaputo che l’infezione non trattata causa una disfunzione immunitaria irreversibile. E’ provato che l’HIV-1 colpisce il sistema immunitario dell’ospite molto presto nel corso dell’infezione, specialmente nella mucosa gastrointestinale. Anche se la progressione a AIDS è ampiamente evitata sia con la terapia immediata, sia con quella ritardata, si possono presentare cambiamenti più impercettibili nella funzione immunitaria e conseguenze peggiori durante l’invecchiamento della popolazione con HIV.
La decisione su misura
Infine, fintanto che non vi siano evidenze disponibili, le decisioni che riguardano il momento di iniziare la terapia dipendono dal medico e dal paziente. La terapia ha più successo quando i pazienti sono in grado di aderire ai loro regimi. Ciò in funzione della comodità, della tollerabilità, di interventi adeguati in casi di coinfezioni e di una rete di supporto sociale e psicologico. La terapia individualizzata al momento giusto è come un capo di vestiario italiano fatto su misura, e cioè, una taglia unica non veste tutti!
La bibliografia dell’articolo sarà pubblicata su Delta n. 30