ICAAC 2011: ANTICIPAZIONE REPORT DELTA 56

Direttamente dal nostro direttore Filippo von Schloesser, a Chicago per la conferenza ICAAC (51-esima edizione) che si è svolta dal 17 al 20 settembre 2011

Fedele alla sua impostazione interscientifica, la cinquantunesima edizione della conferenza ha richiamato clinici e ricercatori di tutto il mondo per affrontare i temi legati a strategie contro i batteri più aggressivi: MRSA, protagonista nella ricerca di associazioni di antibiotici non meticillina resistenti; micosi invasive; clostridium difficile e fattori di rischio di contagio nosocomiale.

Riguardo l’HIV abbiamo notato, forse per la prima volta, un maggiore interesse agli studi di medicina sociale, in quanto i recenti risultati delle strategie di prevenzione potrebbero modificare la storia naturale dell’infezione e proporre schemi di approccio meno onerosi anche se, ancora, di difficile applicazione.

CARDIOVASCOLARE

Un’intera sessione “Meet the Experts”, condotta da J Courier e J Stein, è stata dedicata alla gestione del rischio cardiovascolare in HIV. Condotta come un’intervista a due esperti, Stein e Courier hanno sottolineato l’importanza della scelta terapeutica di prima linea e dello switch nei pazienti soppressi in quanto, quasi come un ritornello della conferenza, tutti concordano che paziente naive e paziente soppresso sono due mondi completamente diversi. La prevenzione del danno cardiovascolare, al di là della scelta ARV, si concentra sulle modifiche dello stile di vita (fumo, dieta, esercizio) e sulla terapia per il controllo dei lipidi.

“Io non vedo -sostiene Stein- alcun elemento specifico associato alla terapia o all’HIV per affermare che il rischio CV possa essere attribuito ad uno di questi due fattori”. Restano pertanto i noti fattori predittivi di rischio: età, fumo, dislipidemia, sesso, HDL basso, diabete. I trigliceridi da soli non sono predittivi di eventi cardiovascolari, ma di una sindrome metabolica. Di conseguenza svolgono un ruolo nella malattia CV, aumentando i valori di colesterolo totale. Biosogna ricordare che il maggiore responsabile dell’innalzamento dei trigliceridi è l’alcool. Stein suggerisce che, con un miglioramento dello stile di vita, un cambiamento dello schema terapaeutico ed una conseguente diminuzione dei valori lipemici, il dosaggio di statina non sia diminuito se non dopo due valutazioni ematiche. La statina è comunque un farmaco che non presenta effetti collaterali e che fornisce una grande protezione antinfiammatoria dell’endotelio, fattore di primaria importanza data la grave e costante sindrome da immunoricostituzione, presente come fattore infiammatorio nella persona con HIV. Anche secondo Stein, prima si inizia la terapia tanto minore sarà il rischio CV. La somministrazione di testosterone, spesso consigliata in pazienti con problemi endocrinologici, disfunzione erettile o perdita di massa magra, aumenta il rischio CV in quanto il testosterone sbilancia i livelli lipemici e può aumentare l’emoglobina e l’ematocrito. Ad ogni modo, la viscosità del sangue non è un fattore primario di rischio cardiovascolare come l’ipertensione. Il CPK elevato, in assenza di sintomi, non è considerato fattore di rischio CV, mentre il calcium score è un dato che predice il rischio di otturazione della coronaria. Il problema è che l’assenza di calcio nella determinazione non esclude eventi cardiovascolari in futuro.


EPATITE C

Con l’ingresso di nuovi farmaci antivirali per l’HCV è importante che anche i medici che si occupano di HIV seguano i dati sui pazienti mono-infetti trattati con questi nuovi farmaci. Uno degli inibitori della proteasi per l’HCV, il Telapravir (TVR), è metabolizzato dal CYP3A ed è un inibitore di questo enzima. I dati sulle interazioni tra TVR e la l’ARV cominciano a venire fuori. Sono stati presentati dati di controllo su pazienti HIV negativi e le interazioni tra TVR e raltegravir. Lo studio ha dimostrato che raltegravir non ha influenzato la farmacocinetiva del TVR ma questo ha aumentato il raltegravir ed il raltegravir-gluc, rispettivamente, del 31 e del 37%. L’interazione non ha valore clinico e suggerisce che i farmaci possono essere usati insieme senza correzione del dosaggio.

Presentati gli studi di fase IIa (dosaggio) sul pegIFN alfa-2a + ribavirina (RBV) con o senza BMS-790052 (052), primo inibitore di replicazione dell’HCV NS5A attivo nei pazienti monoinfetti con genotipo 1. Riscontrata una rapida risposta virologica a 4 settimane e mantenuta dopo 48 settimana dalla interruzione della terapia nel braccio 052. La risposta virologica migliore si è ottenuta nei bracci con dosaggio di 10mg e 60 mg di 052. I fallimenti virologici sono avvenuti nei pazienti con mutazioni identificate prima della terapia.

Pre-P

Due le sessioni dedicate alla profilassi pre-esposizione (Pre-P) nelle quali, dato per scontato che la Pre-P diminuisce il contagio del virus, i ricercatori si chiedono ora quale sia il farmaco ideale. Infatti, la soministrazione di Truvada per periodi lunghi evidenzia effetti collaterali quali la nausea, la stanchezza, la tossicità renale e, a lungo termine, anche quella ossea. L’interesse dei ricercatori si concentra sul fatto che tutti i modelli matematici confermano che la ARV usata come prevenzione permette alla lunga di risparmiare sul costo di farmaci di una eventuale terapia complessa. E’ emerso che sulla base dei risultati dello studio HPTN 052, in coppie sierodiscordanti, l’ARV come prevenzione è molto efficace e il 78% dei cittadini USA intervistati in proposito vorrebbe avere accesso alla Pre-P. Tutti i ricercatori concordano che il problema centrale quando si affronta una profilassi di questo tipo è quello di fornire un adeguato counselling per prevenire problemi di aderenza e conseguenti fallimenti. Infatti non è verosimile pensare, ad esempio, che dopo oltre 20 anni di uso dei nucleosidici, il paziente non soffra la tossicità mitocondriale o altri effetti dannosi derivanti da questa classe.


NUOVI FARMACI

Interessante la sessione sulla gestione clinica dell’HIV. Arribas coglie l’importanza di questo momento nella storia dell’HIV marcando una netta distinzione tra il paziente che inizia la terapia ed il paziente soppresso con viremia azzerata. Su quest’ultimo infatti si concentrano le ipotesi di gestione a lungo termine che prevedono regimi con meno farmaci. Arribas considera verosimile l’ipotesi di switch per diminuire le tossicità di lungo termine che variano da individuo a individuo sottolineando l’importanza della personalizzazione della terapia, anche visti i risultati dello studio del Chelsea and Westminster Hospital (abs H2-783) che segnala l’incidenza del 20% di interruzioni dell’Atripla dovuti soprattutto agli effetti sul SNC.

Raltegravir

STARTMRK: presentati i dati a 156 settimane del raltegravir vs efavirenz i cui risultati virologici sono simili in pazienti con viremie > 100.000 copie (86 e 85%, rispettivamente), ma diversi in quelli con viremie < 100.000 copie (94 e 84%, rispettivamente). Migliore il braccio con raltegravir, ma non è stata compresa la ragione di tale differenza. Nonostante l’alta percentuale di successo, la terapia con raltegravir sembra molto durevole.

SWITCH-ER: da questo complicato studio di crossover emerge che il 50% dei pazienti, anche se precedentemente stabili con efavirenz, ha preferito il raltegravir dopo l’esposizione in doppio cieco a questo farmaco in quanto la sostituzione dell’efavirenz con raltegravir ha migliorato i livelli lipidici, di stress e di ansia e, quindi, di qualità della vita.

Rilpivirina (RPV)

Due studi di fase III hanno dimostrato l’efficacia e la tolerabilità di questo nuovo NNRTI in 1.368 pazienti naive. Il farmaco è stato approvato dall’FDA sulla base di questi studi che hanno dimostrato la non inferiorità sull’efavirenz. Mente nello studio ECHO la tollerabilità ha dimostrato un notevole vantaggio della RPV sull’EFV, sono state riscontrate maggiori indici di fallimento virologico nel braccio con RPV. Il dato è particolarmente evidente nei pazienti con viremia basale più elevata. I dati sull’incidenza di evventi avversi nel bravccio con RPV erano migliori, mentre il numero totale di interruzione è stato di 9 con RPV e 31 con EFV, la maggior parte di essi nelle prime 4 settimane. I dati lipidici erano migliori nel braccio con RPV.
La nuova combinazione di FTC/RPV/TDF potrà offrire una nuova opzione a chi deve interrompere un regime a causa degli eventi avversi, in particolare per coloro che presentano sintomi neurologici persistenti da EFV. Ma il problema si ha nel passare da EFV a RPV in quanto EFV induce il citocromo p450 riducendo i livelli ematici di RPV nelle prime due settimane e i livelli di EFV persistono nel sangue per almeno 4 settimane. Ciononostante, gli sperimentatori concludono che lo switch da EFV non comporterebbe rischi clinici rilevanti, ma vi sono alcuni fattori da considerare: il primo è che lo studio non riporta resistenze precedenti alla ARV, il secondo è che i pazienti avevano viremia sopressa prima dello switch ed infine che il follow up era limitato a 12 settimane.

Cobicistat (COBI)

Potente inibitore del CYP3A attualmente in studio di fase III in combinazione con l’inibitore dell’integrasi elvitegravir e con atazanavir. Dato che in studi precedenti si era notata una diminuzione della clearance di creatinina nei primi giorni di somministrazione, uno studio presentato alla conferenza (abs H2-804) ha valutato gli effetti sulla funzione renale. Gli sperimentatori hanno dimostrato che la alterazione di creatinina serica non influenza la funzione renale (filtrato glomerulare) e non ha rilevanza clinica come riscontrato anche in altri farmaci quali cimetadina, RPV e dolutegravir. Ciononostante si è riscontrato che la concentrazione di COBI è maggiore nei pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata e il meccanismo del fenomeno e la rilevanza clinica debbono ancora essere definiti.

Nevirapina QD

La formulazione di 400mg una volta al giorno è stata approvata dall’FDA sulla base dello studio VERxVE che conferma la validità della formulazione a rilascio lento con una curva di concentrazione ematica costante. Ciò permette una semplificazione nella modalità di assunzione, facilitando l’aderenza nei regimi QD.

BI 224436

Presentati gli studi su voluntari sani del nuovo inibitore dell’integrasi che si prospetta come farmaco QD. Dagli studi preliminari sembra che mantenga la propria efficacia anche su ceppi resistenti al Raltegravir. Previsti ulteriori studi s persone con HIV.