Obiettivo: una somministrazione orale alla settimana

Islatravir

Il primo studio è quello sul dosaggio di Islatravir in 37 persone, dopo le cautele che hanno rallentato lo sviluppo del farmaco nel 2022. I cinque bracci hanno sperimentato l’efficacia virologica a sette giorni di distanza da una somministrazione all’altra in persone mai trattate con terapia ARV.

Il profilo di concentrazione ematica del farmaco conferma la lunga emivita oltre i 10 giorni in presenza di ceppo selvaggio con la dose di 5 mg. I ricercatori stanno disegnando, quindi, un utilizzo anche per la PrEP a un mese.

GS – 1720

In parallelo, la ricerca Gilead ha sviluppato  un nuovo inibitore dell’integrasi da assumere una volta alla settimana. Il dosaggio intermedio di 450 mg conferma che fino all 11° giorno si sono avute diminuzioni di carica virale fino a 2,44 log. Se il dato si conferma e se questo farmaco potrà diventare compagno di viaggio di altri antiretrovirali, è certamente il primo farmaco orale da assumere una volta alla settimana, se non 10 giorni.ew

Lenacapavir con Islatravir

Il regime orale di lenacapavir e islatravir  potrà essere assunto una sola volta alla settimana con la stessa efficacia richiesta da regimi orali quotidiani. Il lenacapavir (sviluppato da Gilead) è il primo inibitore del capside dell’HIV, mentre l’islatravir (Merck) è primo di una nuova classe di farmaci chiamata inibitori della traslocazione nucleosidica della trascrittasi inversa che in passato ci diede alcune preoccupazioni per la grande potenza virologica che non andava d’accordo con quella immunologica. 

Lo studio di fase II in aperto ha previsto 104 partecipanti trattati con Biktarvy (bictegravir / tenofovir alafenamide / emtricitabina), già con viremia non quantificabile, già in soppressione virale, di età mediana 40 anni.

Delle persone che hanno assunto il nuovo regime farmaceutico, alla 24° settimana, soltanto una del braccio islatravir più lenacapavir aveva una carica virale superiore a 50 copie, ma ha comunque raggiunto la soppressione virale alla 30° settimana. Nei due bracci si è poi osservato il medesimo tasso di soppressione virale (94,2%). Entrambi i regimi di trattamento sono risultati sicuri e ben tollerati. Il follow-up proseguirà fino alla 48° settimana. Dunque nuove molecole, nuovi dosaggi e senza iniezioni. Salvo i limiti burocratici di prescrivibilità, di lentezza AIFA e prontuari regionali, questi farmaci, così associati,  sono pronti per essere distribuiti nelle farmacie File F.

Colson ha concluso che il regime è risultato “efficace e ben tollerato” e che la combinazione di islatravir più lenacapavir “ha tutto il potenziale per diventare il prmo regime orale completo a monosomministrazione settimanale per il trattamento dell’HIV. La combinazione potrebbe diventare il regime a più lunga durata d’azione che non prevede somministrazione iniettiva.

Colson A et al. Efficacy and safety of weekly islatravir plus lenacapavir in PWH at 24 weeks: CROI, Denver, abs 208, 2024.

Una necessaria richiesta di sperimentazione

La terapia a lunga durata d’azione è utilizzata sia per i pazienti con viremia soppressa che per quelli viremici con problemi di aderenza. La combinazione LA-ART attualmente approvata – cabotegravir (CAB) e rilpivirina (RPV) – è limitata dalla prevalenza relativamente elevata (fino al 10%) del virus resistente agli inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici (NNRTI) e non è approvata nei paesi a basso e medio reddito. La combinazione di LA lenacapavir (LEN) e CAB non è stata ancora sperimentata in uno studio clinico, ma rappresenta una promessa di grande efficacia a lungo termine.

I medici della UCSF, della UCSD Owen Clinic, della MetroHealth Ohio e la UPenn HIV hanno somministrato LEN per via sottocutanea ogni 6 mesi dopo il periodo di induzione orale in combinazione con CAB somministrato per via intramuscolare ogni 4 o 8 settimane in pazienti con problemi di aderenza all’ART orale. Tra i criteri di inclusione vi erano parità di genere, età, insicurezza abitativa e/o uso di sostanze, carica virale (VL) prima di iniziare il LEN/CAB, durata tra le dosi di CAB (ogni 4 o 8 settimane), se l’RPV è stato mantenuto, mutazioni virali, se la soppressione virale (VL <75 copie/ml) è stata raggiunta con LEN/CAB e, in caso affermativo, in quanto tempo.

I partecipanti erano 34; 76% maschi, 24% femmine cis/trans; 41% neri; 38% latini/a; età mediana 47 (range 28-75) anni; 71% con CAB ogni 8 settimane). Tutti avevano avuto difficoltà ad aderire alla terapia antiretrovirale orale, con il 56% che ha riferito insicurezza abitativa, uso di sostanze o entrambi. Le ragioni per l’aggiunta di LA LEN a CAB/RPV (68%) o per l’utilizzo di LEN/CAB senza RPV (32%) erano le mutazioni del NNRTI documentate/sospette (21, che rappresentano il 59%), mutazioni INSTI (5, 15%), viremia elevata quando si passa o si inizia LA ART (6, 18%) o viremia continuata con CAB/RPV (4, 12%). Un partecipante ha iniziato con LEN + CAB/RPV a causa di un alto indice di massa corporea e un altro aveva un’intolleranza a RPV. Le reazioni nei siti di iniezione con LEN sono state riportate nel 44% (32% grado I, 12% grado 2). Tutti i pazienti tranne 2 hanno raggiunto la non quantificazione (VL <75) dopo aver iniziato LEN (94%) a una mediana di 8 settimane (4-16), con solo 16 (47%) che avevano soppressione al basale.

In questa casistica, di 34 pazienti che hanno iniziato il trattamento con LEN ogni 6 mesi in combinazione con CAB ogni 4 o 8 settimane (con o senza RPV), sono stati osservati tassi di soppressione virale molto rari (94%). I motivi per la scelta di questa combinazione, oltre ai problemi di aderenza, erano dovuti a NNRTI nella combinazione o al CAB/RPV. Questi dati su una piccola popolazione difficile da trattare clinicamente ed esposta alle mutazioni degli NNRTI, ci inducono a chiedere uno studio clinico di LEN/CAB, combinazione unica per l’uso nella pratica clinica. Ma affinché ciò avvenga, vi è bisogno della collaborazione tra le due società farmaceutiche proprietarie delle due combinazioni terapeutiche.

M.Gandhi,UCSF, …examining the long-acting combination of lenacapavir and cabotegravir: call for a trial, CROI, Denver, abs 61

Sperimentazioni sui vaccini contro l’HIV

Il Dr. Dieffenbach ha anche discusso della ricerca in corso per trovare un vaccino per prevenire l’HIV, l’argomento di diverse presentazioni alla conferenza. Dal momento che ci sono un certo numero di sperimentazioni di vaccini contro l’HIV di Fase I attualmente in corso, Diffenbach ha parlato di ciò che si intende ottenere da questi studi più piccoli. In un’intervista durante la conferenza ha descritto obiettivi e metodi degli studi sui vaccini contro l’HIV, che ora comprendono anche il concetto mRna. Sono fasi molto precoci, con difficili approcci al vettore, alcuni studi sono ancora in fase di valutazione per le tossicità, altri in quella dell’imunogenicità e mancano vari anni per avere certezze sul loro funzionamento. Per ora, abbiamo solo speranze. Probabilmente, il primo passo per l’eliminazione completa dell’HIV, potrà essere quello verso una cura funzionale.

Gli anticorpi neutralizzanti

Che cosa sono? Pur se ne parliamo da anni, l’associazione di bNabs con Lenacapavir, farmaco a lunga durata d’azione, già approvato per le persone con resistenze, sono tuttora in fase di sperimentazione come parte della terapia dell’HIV. Agiscono  sulle diverse varianti dell’HIV come metodo di trattamento. Dato che sono suscettibili di creare resistenze, è opportuno studiarli in associazione con antiretrovirali. Attualmente sono in studio per l’associazione con lenacapavir, per la PrEP, e per la cura funzionale. Sono in corso di valutazione altri bNabs per l’uso in associazione con cabotegravr.

Lenacapavir

Lenacapavir, farmaco approvato anche in Italia per la terapia in persone con multi-resistenze è somministrato per via iniettiva una volta ogni sei mesi. Ma ancora non vi è un altro farmaco con pari durata per poterlo associare e costruire così, una formulazione completa 2 volte l’anno. Sembra che tra le varie opzioni, la ricerca abbia trovato due potenziali candidati tra i bNabs.

Teropavimab (GS-5423) è derivato da un bnAb chiamato 3BNC117 che prende di mira il sito di legame CD4 sulla proteina gp120 dell’HIV e Zinlirvimab (GS-2872), derivato da un bnAb che si lega all’anello V3 dell’involucro dell’HIV. Entrambi i bnAb sono stati modificati per prolungarne l’emivita e consentire un dosaggio che permetta l’uso due volte l’anno, valorizzando la lunga durata d’azione del lenacapavir (J. Eron, Università della North Carolina). Dai risultati riportati a CROI più della metà dei soggetti aveva alla settimana 26 oltre 500 CD4 ed era altamente sensibile a entrambi gli anticorpi e oltre il 90% è sensibile all’uno o all’altro. Il risultato immunologico ha mostrato che avevano oltre 500 CD4. L’età media era di 49 anni ed era stato loro diagnosticato l’HIV da una media di 16 anni.

Dopo le 26 settimane, hanno ripreso la terapia ART di base. A quel punto, otto dei 10 (80%) hanno mantenuto la soppressione virale. Ma la risposta è stata diversa nei due gruppi in studio, a causa del dosaggio di zinlirvimab. Solo due delle quattro persone che hanno ricevuto la dose più bassa avevano ancora una carica virale non rilevabile, rispetto a tutte e sei quelle che hanno ricevuto la dose più alta. Non sono stati identificati fattori di rischio per il rebound virale oltre al dosaggio di zinlirvimab.

Non è stata rilevata alcuna resistenza emergente dal trattamento. Il trattamento è stato ben tollerato e nessuno ha interrotto la terapia a causa degli effetti collaterali. Gli unici eventi avversi sono state lievi reazioni nel sito dell’iniezione dovute a lenacapavir, come dolore, prurito, gonfiore o noduli. Non si è manifestata alcuna reazione all’infusione degli anticorpi.

Tutti i partecipanti nel gruppo trattato con la dose più alta di zinlirvimab hanno mantenuto la soppressione virale per sei mesi oltre lo studio, suggerendo che “criteri di sensibilità ai bnAb più inclusivi potrebbero essere appropriati per studi con lenacapavir+teropavimab+zinlirvimab, se sono mantenute concentrazioni di bnAb più elevate”, hanno concluso i ricercatori.

Eron J et al. Lenacapavir plus bnAbs for people with HIV and sensitivity to either teropavimab or zinlirvimab. CROI ,Denver, abs 120, 2024.

Anche la combinazione di cabotegravir iniettabile e rilpivirina una volta al mese o ogni due mesi sperimenta formulazioni con bNabs per le persone in cui l’HIV è resistente agli NNRTI come la rilpivirina.

Lo studio di fase II ACTG A5357 (NCT03739996) ha arruolato adulti con soppressione virale da almeno due anni e nessun cambio di trattamento a causa di fallimento virologico. Dopo il periodo di induzione è stato somministrato il bNab VRC07-523LS ogni 8 settimane. Il 7% dei partecipanti però non ha mantenuto la soppressione virale (200 copie o meno a 48 settimane). Tre persone hanno manifestato fallimento virologico dopo aver ricevuto un vaccino contro il COVID o il MPOX e due hanno riacquistato la soppressione virale mantenendo lo stesso regime, ma uno ha continuato ad avere carica virale quantificabile dopo aver ripreso un regime orale. Una persona ha avuto resistenza all’integrasi (R263K). Nessuno ha sviluppato anticorpi contro VRC07-523LS.

Dodici partecipanti hanno avuto eventi avversi gravi (grado 3) o hanno interrotto la terapia. Riportati brividi, affaticamento, dolori muscolari o altri sintomi possibilmente correlati a VRC07-523LS. Una persona ha interrotto il trattamento a causa di una lieve reazione all’infusione.

La combinazione di CAB+RPV e un singolo bnAb “ha il potenziale per il mantenimento della soppressione dell’HIV-1, ma richiede una migliore comprensione di vari meccanismi”, hanno concluso i ricercatori. 

Taiwo B et al. Safety and efficacy of VRC07-523LS plus long-acting cabotegravir in the phase II ACTG A5357 trial. CROI, Denver, abstract 119, 2024

NOTA: Pur avendo dimostrato che gli bNabs possono giocare un ruolo interessante nella terapia, lo studio ACTG a 48 settimane presenta qualche criticità che i ricercatori intendono approfondire.  Per ora, quello con lenacapavir soddisfa maggiormente la domanda della lunga durata d’azione e il problema degli eventi avversi. Certamente anche quest’ultimo è candidabile agli studi sulla PrEP, strumento di prevenzione al quale in Italia non vi è accesso gratuito, pur avendo ampiamente dimostrato nei paesi in cui è disponibile, l’abbassamento della curva delle nuove diagnosi.

Altri studi e valutazioni su nuovi farmaci in fase meno avanzata,  sui problemi dell’infiammazione, CV e del sistema neurocognitivo, saranno riportati sulla rivista Delta 98 in uscita a breve.