Benefici dei trattamenti iniettabili a lunga durata d’azione

L’innovazione che comporta la terapia ARV a lunga durata d’azione è diventata uno “statement” sulla base dei risultati di due grandi studi sponsorizzati da National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) e in collaborazione con NIH che confermano l’efficacia nelle persone con difficoltà ad assumere regimi orali quotidiani. È chiaro che la tendenza all’innovazione mira a creare farmaci a più lunga durata per facilitare l’aderenza e diminuire la carica di ansia che produce l’assunzione quotidiana di un farmaco. I benefici  viro immunologici che bloccano la replicazione virale e la trasmissibilità del virus sono confermati. Altri aspetti quali l’accelerazione dell’invecchiamento e la stabilità in età avanzata, sono ancora in fase di studio. 

I risultati nel mondo reale di regimi Long Acting sono sotto gli occhi di coloro che li usano, li studiano e si può affermare che  rispondono agli interrogativi sui benefici per il trattamento e la prevenzione dell’HIV, “Aprono nuove possibilità per milioni di persone ”, come affermato dalla direttrice del NIAID, Prof. Jeanne Marrazzo che da un anno ha sostituito Anthony Fauci, in particolare quelle la cui salute soffre a causa delle sfide dell’assunzione quotidiana di pillole”.

Il primo grande studio clinico ACTG 5359 ha esaminato l’efficacia di cabotegravir iniettabili a lunga durata d’azione e rilpivirina su 294 partecipanti per aiutare le persone che hanno difficoltà nell’assunzione di una terapia orale giornaliera. I risultati hanno indicato che non vi è stata soppressione virale nel 7% dei partecipanti del braccio a lunga durata d’azione rispetto al 25% di quelle che assumevano ART orale quotidiana. Queste percentuali hanno valore statistico. La probabilità di interrompere il regime a causa di eventi avversi era del 10% tra le persone che assumevano ART a lunga durata d’azione rispetto al 26% tra quelle che assumevano ART giornaliera. Anche se questi risultati sono stati statisticamente significativi, il DSMB ha interrotto lo studio in quanto il braccio randomizzato con il regime iniettabile era notevolmente migliore a quello del regime orale. Più della metà dei partecipanti che assumeva ART a lunga durata d’azione ha manifestato reazioni al sito di iniezione (dolore, arrossamento o gonfiore) e hanno interrotto l’uso per questo motivo.   

Un secondo studio clinico (International Maternal Pediatric Adolescent IMPAACT MOCHA, con il supporto di NIAID, NICHD e NIMH) ha esaminato la sicurezza dello stesso regime con la somministrazione a adolescenti in soppressione virale. Sono stati arruolati partecipanti tra i 12 e i 17 anni in Botswana, Sud Africa, Thailandia, Uganda e Stati Uniti. Dei 142 partecipanti per i quali i dati erano disponibili a 24 settimane, tutti hanno confermato la soppressione virale e nessuno ha manifestato eventi avversi gravi. Il 35% dei partecipanti ha riportato una reazione al sito di iniezione lieve e si è risolta entro sette giorni. Le concentrazioni di cabotegravir e rilpivirina negli adolescenti erano paragonabili ai livelli generalmente osservati negli adulti. Questi dati supportano l’uso di cabotegravir e rilpivirina anche negli adolescenti con soppressione virale.

Efficacia anche dopo fallimento terapeutico o in presenza di resistenze

Anche lo studio CARES con gli stessi farmaci iniettabili ha confermato a 96 settimane in tre paesi africani l’efficacia virologica in 512 persone che avevano fallito in altri regimi terapeutici. Il 97% delle persone in studio aveva dopo 48 settimane la viremia non quantificabile, confermando il dato anche alla fine dello studio. Dopo 48 settimane, in particolare, anche in presenza di resistenze pre-esistenti alla rilpivirina il fallimento virologico non è stato confermato. 

NOTA: Ricordiamo a questo proposito che le mutazioni tipiche di rilpivirina sono la V108I, E138K e la V179L. Le mutazioni di cabotegravir sono E92E/V,N155H, L74M.

1Rana et al. Rana et al. Long-acting Injectable CAB/RPV is Superior to Oral ART in PWH with adherence challenges: ACTG A5359. CROI, Denver, Wednesday, March 6, 2024.

2 Gaur et al. Long-acting Cabotegravir Plus Rilpivirine in Adolescents with HIV: Week 24 IMPAACT 2017 (MOCHA), CROI Denver, Wednesday, March 6, 2024

3 Kityo CM et al (presenter Paton N). Randomized trial of cabotegravir and rilpivirine long acting in Africa (CARES): week 48 results. CROI Denver, abs 122, 2024.

La concentrazione di dolutegravir negli organi

Un gruppo di ricercatori italiani e americani ha studiato i tessuti di sei persone appena decedute, con viremia non quantificabile. Assumevano dolutegravir da due a 36 mesi. Riportano che la distribuzione di farmaco non raggiungeva in modo omogeneo tutti gli organi che hanno analizzato. Viceversa, un farmaco dovrebbe raggiungere concentrazioni ottimali in tutti i compartimenti e nei tessuti importanti come il Sistema Nervoso Centrale o nell’intestino, zona target della traslazione microbica. Il numero di nanogrammi riscontrati nei compartimenti variava molto, mentre era molto omogenea la presenza di darunavir e di rilpivirina. Gli sperimentatori sostengono che una concentrazione sub-ottimale all’interno degli organi può portare a fallimento terapeutico senza che la persona ne abbia la percezione perché la diagnostica analizza i dati che riceve dal prelievo di sangue e non dagli organi ove si può annidare l’HIV. 

Ferrara, Bonora et al. Farmacologia e Santuari, CROI,  Denver, abs 608, 2024

I risultati di un approccio interdisciplinare che ancora non c’è

Un’iniezione settimanale di semaglutide è risultata sicura e ha ridotto la quantità di grasso nel fegato fino al 31% nelle persone con HIV e malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD). Questo è il primo studio clinico di semaglutide per MASLD in persone con HIV. La ricerca è stata sponsorizzata dal NIAID, parte del National Institutes of Health, e condotta negli Stati Uniti e in Brasile da ACTG, rete globale di studi clinici focalizzata sull’HIV e altre malattie infettive. ACTG è finanziato dal NIAID e anche la McGovern Medical School Health Houston ha contribuito al finanziamento.

Precedentemente nota come steatosi epatica non alcolica, la MASLD è caratterizzata dall’accumulo di grasso in eccesso nel fegato che non è causato dal consumo di alcol o dall’epatite virale. Gli studi epidemiologici informano che la MASLD è presente in oltre il 20% delle persone con HIV. Nel tempo, i depositi di grasso possono causare infiammazioni e danni cellulari e possono provocare malattie cardiovascolari ed epatiche. La MASLD è anche associata all’obesità, al diabete di tipo 2 e ad altri disturbi metabolici. È la causa più comune di malattia epatica cronica negli Stati Uniti e una delle principali ragioni per ricorrere al trapianto di fegato. Semaglutide è un farmaco già approvato per le patologie citate con una iniezione sottocutanea alla settimana.

A 24 settimane, lo studio ha valutato il cambiamento nel contenuto di grasso epatico dei partecipanti utilizzando risonanza magnetica e hanno riscontrato una riduzione media del 31% del grasso epatico, con il 29% dei partecipanti che ha registrato una risoluzione completa di NASLD, il che significa che il loro grasso epatico è diminuito al 5% o meno del contenuto epatico complessivo. Riscontrate anche perdita di peso, riduzione della glicemia a digiuno (la quantità di zucchero nel sangue) e riduzione dei trigliceridi a digiuno (un tipo di grasso nel sangue), in linea con gli effetti osservati negli studi su semaglutide nelle persone senza HIV.

Un’analisi separata ha mostrato che anche il volume del muscolo psoas, che collega il busto alla parte inferiore del corpo, è diminuito senza cambiamenti significativi nella funzione fisica. Semaglutide è stato generalmente ben tollerato con un profilo di eventi avversi simile a quello osservato nelle persone senza HIV. Gli eventi avversi più comuni sono stati gastrointestinali: nausea, diarrea, vomito e dolore addominale. Due partecipanti hanno manifestato eventi avversi più significativi, possibilmente correlati a semaglutide, ma sono stati in grado di continuare lo studio. Tutti i partecipanti hanno completato le 24 settimane di terapia alla dose originariamente prescritta.

Gli sperimentatori hanno concluso che semaglutide è una terapia sicura ed efficace per la MASLD nelle persone con HIV. Lo studio può aiutare a informare il proprio medico, come parte di un approccio per un invecchiamento più sano con l’HIV. Secondo i ricercatori, sono in corso ulteriori studi per valutare se le persone con HIV hanno cambiamenti immunologici o infiammatori durante l’assunzione. Un limite riconosciuto dallo sperimentatore è quello che con la sospensione del farmaco finiscono anche gli effetti benefici guadagnati nel tempo.

Negli ultimi tempi, molti pazienti si sono trovati di fronte a un problema inaspettato: la mancanza di Ozempic in farmacia. Utilizzato nel trattamento del diabete di tipo 2, sembra essere diventato improvvisamente difficile da reperire, causando disagi a chi ne fa uso regolare. Le persone possono chiedere al prescrittore farmaci alternativi che contengono lo stesso principio attivo.

Lake et al. Semaglutide riduce la malattia epatica steatosica metabolica nelle persone con HIV: lo studio SLIM LIVER. CROI, Denver, Colorado. Martedì 5 marzo 2024.

Ditzenberger et al. Effetti di semaglutide sulla struttura e sulla funzione muscolare nello studio SLIM Liver. CROI, Denver, Colorado. Lunedì 4 marzo 2024.