Andrea Antinori, Massimo Andreoni e Stefano Bonora, intervistati dal Presidente di Nadir Filippo von Schloesser, delineano i principali temi affrontati nella conferenza. A seguire, un report preliminare della Conferenza (Boston, 3-6 Marzo 2014).

 

Studio ACTG 5257 (Landovitz RL, 85) – 1809 pazienti naïve sono stati randomizzati a ricevere TDF/FTC in associazione a ATV/r, DRV/r e RAL. I risultati a 96 settimane con endpoint composito sulla efficacia e sulla tollerabilità hanno mostrato la superiorità di RAL rispetto agli IP/r (ATV/r e DRV/r) sia su efficacia sia su  tollerabilità. Inoltre, ATV/r è inferiore sia a RAL sia a DRV/r in merito alla tollerabilità. Infine, DRV/r è superiore a ATV/r in merito a efficacia/tollerabilità. Da notare che il 70% dei pazienti aveva al basale una carica virale < 100.000 cp/mL e il 30% CD4 < 200.

Studio NEAT 001/ANRS 143 (Raffi F, 84LB) – 805 pazienti naïve sono stati randomizzati a ricevere DRV/r + RAL (regime senza NRTI) o TDF/FTC + DRV/r. I risultati a 96 settimane con endpoint composito clinico e virologico hanno mostrato che la combinazione senza NRTI rappresenta una valida alternativa in prima linea specialmente in pazienti con CD4 > 200. Da notare, una tendenza migliore del braccio TDF/FTC + DRV/r in persone con carica virale al basale > 100.000 cp/mL.

Studio PIVOT (Paton N, 550LB) – 587 pazienti stabili (carica virale soppressa) hanno partecipato ad uno studio prospettico, randomizzato e controllato che, nel gruppo d’intervento, ha semplificato persone che assumevano regimi classici basati su NNRTI e IP a monoterapia con IP/r. Il gruppo di controllo era il mantenimento del regime a 3 farmaci. Nell’80% dei casi l’inibitore della proteasi era il DRV/r. Nel momento in cui vi era un rebound virologico, si interveniva con l’intensificazione con 2 NRTI. Il risultato dello studio ha confermato che la strategia di monoterapia, con eventuale reintroduzione degli NRTI in caso di necessità, è una strategia di lungo termine perseguibile e preserva future opzioni terapeutiche. Questo studio è stato definito “pragmatico”, ossia “di pratica clinica”, in quanto l’obiettivo primario era ‘la perdita di future opzioni terapeutiche’.

Switch a TDF/FTC/EVG/COBI (Arribas J, 551LB; Pozniak A, 553LB) – presentati due studi, ognuno su oltre 400 pazienti, di ‘semplificazione’ a favore di Stribild® (TDF/FTC/EVG/COBI) in pazienti stabili provenienti da regimi composti da IP/r o NNRTI + TDF/FTC. Le conclusioni a 48 settimane sono favorevoli su questo cambiamento di terapia in quanto la percentuale di soppressione virologica rispetto ai gruppi di controllo è risultata più elevata e non vi è stata alcuna emergenza di resistenza.

Studio SECOND-LINE (Janaki A, 540) – l’associazione Raltegravir + Lopinavir/r ha dimostrato non inferiorità rispetto ad un classico regime 2NRTI + LPV/r a 96 settimane come terapia di seconda linea. In particolare, 541 pazienti che avevano fallito un regime di prima linea contenente 2 NRTI + 1 NNRTI sono stati randomizzati a ricevere o 2-3 NRTI + LPV/r o RAL + LPV/r. I pazienti non dovevano essere stati precedentemente esposti a IP o INI e non dovevano avere HBV. Erano già stati diffusi i risultati a 48 settimane, ma anche a 96 settimane il regime senza NRTI continua a dimostrare simile efficacia (circa dell’80%), sicurezza e tollerabilità rispetto al regime di standard di controllo. Questo studio è stato condotto in Africa, Australia, America Latina e Europa e autorizza a utilizzare questa combinazione come regime di seconda linea. Ricordiamo che in questi contesti il test di resistenza non è sempre disponibile: nello studio era consentito, ma non obbligatorio.

Doravirina (Morales-Ramirez JO, 92LB) – nuovo NNRTI sviluppato da Merck (anche conosciuto come MK-1439). Su 200 pazienti naïve in uno studio a 24 settimane di fase II (quindi vari bracci per differenti dosaggi), il farmaco ai dosaggi 25, 50, 100 e 200 mg QD in associazione a TDF/FTC ha mostrato sia una potente attività antivirale sia un favorevole profilo di sicurezza/tollerabilità paragonato ad EFV. Il dosaggio 100 mg è stato selezionato per continuare lo sviluppo clinico della molecola.

BMS-663068 (Lalezari J, 86) – inibitore d’ingresso sviluppato da BMS che si lega direttamente alla proteina gp120 dell’involucro di HIV-1. Lo studio a 24 settimane di fase IIb, su 250 pazienti pretrattati associa questa molecola ai dosaggi 400 BID, 800 BID, 600 QD, 1200 QD con RAL + TDF. Braccio di confronto: RAL + TDF + ATV/r. Il farmaco si è dimostrato capace di ridurre la caria virale a percentuali paragonabili con il braccio di controllo e il profilo di tollerabilità si è dimostrato favorevole.

Studio Latte (Margolis DA, 91LB) – questo studio su 240 pazienti ha preso in esame il farmaco GSK1265744 (744, analogo al dolutegravir), iniettivo e a vari dosaggi, somministrato assieme rilpivirina compresse (RPV) come terapia di mantenimento confrontata con 2NRTI + EFV. La terapia di mantenimento è stata preceduta da un periodo di induzione di 24 settimane a “schema classico”, ossia 2NRTI + terzo farmaco (744 vs efavirenz). I risultati a 48 settimane (quindi 24 di induzione + 24 di mantenimento) hanno mostrato una sostanziale tenuta del regime ‘dual’ dal punto di vista virologico (carica virale < 50 cp/ml: 82% 744 vs 71% EFV). E’ in corso di valutazione l’opzione RPV a formulazione iniettiva da associarsi al 744, in modo di tentare di individuare un regime iniettivo a lento rilascio.

Nessuno, con carica virale non rilevabile, gay o etero, che ha avuto rapporti sessuali senza preservativo o anali o vaginali, ha trasmesso l’HIV secondo i risultati dei primi due anni dello studio PARTNER che al momento ha reclutato 1110 coppie siero-discordanti, delle quali circa il 40% è gay. Le coppie dovevano dichiarare di fare sesso senza preservativo ogni tanto. Questa analisi internale ha coinvolto 767 coppie. Tra quelle eterosessuali, il partner con HIV era nel 50% di sesso maschile. Durante il periodo di follow-up, tutti i partner etero HIV negativi hanno riportato di aver avuto sesso senza preservativo, il 72% con eiaculazione. Importante anche la presenza, specie tra le coppie gay, di malattie a trasmissione sessuale. Questo studio, oltre ad occuparsi della ‘non trasmissione di HIV’ in presenza di carica virale non rilevabile, costituisce una importante base per la costruzione di ‘strategie di de-stigmatizzazione’ dell’HIV (Rodger A, 153LB).

Le persone con HIV muoiono di più di vari tumori rispetto alla popolazione generale, secondo un ampio studio di coorte americano. Una spiegazione può essere il differente accesso alle cure oncologiche, ma secondo i ricercatori non può essere escluso un ruolo attivo del virus. Studi precedenti avevano mostrato un’incidenza maggiore dei tumori nelle persone con HIV. Ora, invece, appare chiaro che anche la prognosi è differente. I tumori più responsabili di questa tendenza sono quello al seno per le donne, alla prostata per gli uomini, al polmone per ambo i sessi (Coghill A, abs 99).

Gli MSM HIV-positivi che utilizzano non saltuariamente metamfetamina hanno una maggior attivazione e proliferazione delle cellule T rispetto a chi non la utilizza o la utilizza saltuariamente, anche se hanno carica virale non rilevabile. E’ quanto emerge da uno studio su 50 uomini effettuato a San Diego, che ha inoltre  rilevato come, in questa popolazione, sia anche maggiore il reservoir di HIV DNA (e di HIV RNA nel liquido seminale), così come sia più alto il rischio di problematiche cognitive e di progressione all’AIDS. Le ragioni di tutto questo non sono chiare, tuttavia la più scarsa aderenza potrebbe spiegare alcune di queste situazioni, pur in presenza di non rilevabilità di HIV RNA plasmatico (Massanella M, 306).

STUDIO SYNERGY (Kohli A, 27LB) – promosso dal National Institute of Health (NIH) ha arruolato 60 pazienti naïve tradizionalmente ‘difficili da trattare’, ossia persone che hanno fattori associati a scarsa risposta al trattamento. In particolare, il 70% dei partecipanti erano uomini, il 90% afro-americani, l’85% con varianti genetiche difficoltose e l’80% con il sottotipo 1a. In un quarto dei partecipanti si riscontrava fibrosi o cirrosi. La co-formulazione Sofosbuvir + Ledipasvir (rispettivamente inibitore della polimerasi di HCV e inibitore del NS5A) è stata somministrata per 12 settimane nel primo braccio, mentre nel secondo braccio per sole 6 settimane si è somministrata la stessa co-formulazione + un terzo farmaco (o l’NN di HCV GS-9669 o l’IP di HCV 9451). In quest’ultimo braccio sono stati esclusi i cirrotici. Risultati: il 100% dei pazienti ha ottenuto SVR12 (ossia risposta virologica dopo 12 settimane dalla fine del trattamento) sia nel primo braccio sia nel braccio a 6 settimane di trattamento con GS 9669, mentre nel braccio a 6 settimane con GS-9451 vi è stato 1 fallimento (quindi SVR12: 95%). I partecipanti del braccio con GS-9669 hanno riscontrato più mal di testa, stanchezza e diarrea, ma in generale tutte le terapie sono state ben tollerate. Questo studio in futuro mostrerà altri risultati su differenti tipologie di pazienti e minori tempi di somministrazione.

Studio PEARL-III (Ferenci P, 29LB) – 99% di SVR12 – su 419 pazienti naïve o pretrattati, con o senza cirrosi e con genotipo 1b – è il risultato di uno dei più grandi studi di Abbvie che ha somministrato per 12 settimane ABT-450/r (IP di HCV potenziato con ritonavir a basso dosaggio) co-formulato con ABT-267 (inibitore del NS5A) + ABT-333 (NN di HCV). Questa “tripletta” (chiamata 3D) di farmaci è stata testata con o senza Ribavirina. Vi è stato solo un fallimento su un paziente naïve, mentre gli altri 2 pazienti conteggiati come fallimento in realtà non si sono presentati alla visita di monitoraggio per il riscontro della SVR12. Circa la metà dei partecipanti erano donne (nel braccio con RBV), il 77% è stato arruolato in Europa e l’età media era di 49 anni. Il trattamento è stato ben tollerato e la presenza o meno di ribavirina è stata ininfluente ai fini della risposta, ma non trascurabile rispetto agli effetti collaterali. In merito alla stessa combinazione (Lalezari, 662LB), di rilievo che, in associazione con RBV, la SVR12 è stata del 97.4% in 38 pazienti in contemporaneo trattamento con metadone o buprenorfina.

Studio LEAGUE-1 (Zeuzem S, 28LB) – Daclatasvir (DCV, inibitore del NS5A) 30 mg QD (basso dosaggio) + Simeprevir (SMV, inibitore del NS3/4A) 150 mg QD, con o senza Ribavirina, ha raggiunto SVR12 nel 75-85% dei pazienti naïve e nel 65-95% di pazienti ‘non rispondenti a precedenti terapie’ con genotipo 1b dopo 12 o 24 settimane di trattamento; nel 67%  con genotipo 1a (più difficoltoso da trattare). Il 21% dei pazienti era cirrotico. Vi sono stati due pazienti che hanno manifestato effetti collaterali gravi (neurotossicità e problemi epatici) e 1 decesso. In 17 pazienti la bilirubina totale è aumentata considerevolmente (soprattutto nel gruppo con ribavirina). 3 pazienti hanno manifestato tossicità tali da dover abbandonare lo studio (neurotossicità, insonnia, costipazione).

Studio AI443-014 (Everson GT, 25) – la combinazione ‘all oral BID’ Daclatasvir + Asunaprevir (NS3 IP) + BMS-791325 (NS5B, inibitore della polimerasi) 75 mg o 150 mg, senza interferone e ribavirina, ha raggiunto in questo studio oltre il 90% di SVR12 dopo 12 settimane di trattamento. La maggior parte dei 166 pazienti aveva genotipo 1a, IL28B non CC e avanzata fibrosi/cirrosi. I fallimenti totali sono stati 11 (genotipo 1a). Le combinazioni sono state ben tollerate: in entrambi i gruppi vi è stata 1 sola interruzione per evento avverso serio. Nel breve, usciranno risultati numericamente più consistenti (studi UNITY 1 e 2) in merito a questa promettente combinazione.

Studio PHOTON-1 (Naggie S, 26) – in pazienti con genotipo 1 (naïve) o 2/3 (naïve e pretrattati) la combinazione Sofosbuvir (NS5B inibitore) + RBV per 12 o 24 settimane (solo nei pretrattati con genotipo 2/3) di trattamento, ha mostrato SVR 12 e SVR 24 nel 75% (genotipo 1), nel 88% (genotipo 2), nel 67% (genotipo 3) dei casi. I farmaci anti-HIV co-somministrati sono stati i più svariati, compresi gli IP/r per HIV, poiché i pazienti erano tutti in cirrosi compensata. La terapia è stata complessivamente ben tollerata.

Studio C212 (Dieterich D, 24) – Simeprevir (12 settimane) + PEGIFN + RBV per 24 o 48 settimane in pazienti  – naïve o pretrattati – con genotipo 1a (n=88) o 1b (n=18) ha raggiunto una SVR12 nel 74% dei pazienti (risultato simile ai monoinfetti). Da notarsi che i pazienti non cirrotici e coloro che avevano avuto ricombinazione hanno ricevuto PEGIFN+RBV per 24 o 48 settimane, i cirrotici e i non rispondenti in precedenza per 48 settimane. I farmaci anti-HIV co-somministrati sono stati, in varie combinazioni, TDF, ABC, RPV, ENF, RAL, MVC. Dalle analisi effettuate, le caratteristiche al basale, tra cui lo score di fibrosi, il sottotipo di genotipo1, il polimorfismo Q80K, il genotipo IL28B, il livello di CD4 non hanno influenzato la risposta al trattamento.

Studio STARTVerso4 (Dieterich D, 23) – faldaprevir (NS3/4a PI, 12 o 24 settimane al dosaggio 120 mg o 240 mg QD) + PEGIFN + RBV per 24 o 48 settimane (dipendendo dalla risposta), in 308 pazienti – naïve o pretrattati – con genotipo 1 a o b, ha raggiunto una SVR12 nel 72% dei casi. I farmaci anti-HIV co-somministrati hanno determinato il dosaggio di faldaprevir. 1 persona per gruppo ha dovuto interrompere per evento avvero serio, il 7% in ogni gruppo ha interrotto il trattamento.

Studio C-WORTHY (Sulkowski M, 654LB) – MK-5172 (NS3/4a PI) 100 mg + MK-8742 (NS5a inibitore) 50 mg ± RBV in 59 pazienti naïve e non cirrotici con genotipo 1 a o b ha raggiunto HCV RNA < 25 IU/mL in tutti i pazienti dopo 4 settimane di trattamento, dato paragonabile ai pazienti HCV mono-infetti. I farmaci anti-HIV co-somministrati sono stati RAL + 2NRTI. Al momento promettenti i dati di sicurezza.

Il ‘collo di bottiglia genetico’ determina quante varianti virali saranno trasmesse in caso di contagio: se è ‘stretto’ una o poche; se è ‘ampio’ un numero più consistente. Gli MSM HIV+ che avevano acquisito diverse varianti di HIV al momento del contagio hanno più probabilità di diventare co-infetti con HCV, secondo i risultati ottenuti su 558 maschi della Swiss HIV Cohort Study (SHCS). Lo studio supporta l’ipotesi che il ‘sesso frequente a rischio’ e una ‘barriera mucosale lesionata’ (ampio collo di bottiglia genetico) sono elementi chiave nella trasmissione sessuale di HCV  (Kouyos RD, 675).