INTRODUZIONE
Molti gli studi presentati sul diverso uso di antibiotici in patologie per le quali non erano prescritti finora. Di notevole interesse anche l’attenzione posta alle patologie nosocomiali, sia da un punto di vista clinico che epidemiologico, alla TBC ed allo stafilococco aureo multiresistente. Ma la ricerca non ha fornito dati su nuovi antibiotici in un periodo in cui le resistenze dei batteri rendono la cura delle malattie infettive sempre più complessa. E’ sempre più vero che sono gli esseri umani ad essere ospiti dei batteri e dei virus, finché questi ci permetteranno di convivere.
Nuova enfasi anche agli studi di prevenzione delle infezioni fungine. Sul prossimo numero di Delta (# 48) forniremo anche un riassunto degli studi presentati in queste patologie.
Simposi ad hoc sono stati organizzati sull’influenza H1N1, anche in luce ai rischi nosocomiali di trasmissione, data l’alta incidenza di mortalità in pazienti colpiti anche da altre patologie, mentre ci si chiede se il vaccino che sarà distribuito in autunno fornirà una copertura totale contro l’influenza.
QUANDO INIZIARE LA TERAPIA CONTRO L’HIV
La comunità scientifica concorda sui vantaggi dell’inizio precoce della terapia (Gulik, simposio 114), e il ricercatore fa una rassegna delle linee guida in vigore e degli studi sull’inizio di terapia tra i 350 e i 500 CD4, con particolare riguardo allo studio ACCORD che ha confermato i significativi benefici clinici dell’inizio intorno a questi valori, soprattutto per pazienti oltre i 40 anni e le donne in gravidanza. Gulik ha anche menzionato lo studio START (Strategic Time of ART) che ha già arruolato 900 pazienti, ma fornirà dati definitivi solo nel 2015.
FARMACI PER LA PREVENZIONE DELL’HIV
Riferite da Cohen le tecniche di prevenzione della trasmissione con farmaci antiretrovirali: ormai sono circa 20.000 le coppie sierodiscordanti che hanno fatto ricorso alla PREP (ossia all’uso di farmaci antiretrovirali, in particolare di Truvada o di tenofovir, per prevenire il contagio) in Tailandia, Botswana, USA, America Latina. Confermata la buona penetrazione plasmatica dei farmaci sia per via orale, sia come gel microbicida. Ottima la risposta, ma il timore dello sperimentatore è che si deve esporre un soggetto sano a farmaci con potenziale di tossicità, oltre al messaggio errato che può essere recepito sui comportamenti a rischio ed al possibile rischio di resistenze in caso di mancata aderenza ed esposizione ad un virus mutato. Inoltre, è poco sostenibile il concetto di fornire farmaci ad alto costo in assenza di una patologia.
FARMACOCINETICA
ATAZANAVIR – Contrariamente all’Europa, negli USA l’atazanavir (ATV) può essere prescritto senza il booster di ritonavir (RTV). Ciononostante, molti pazienti anche in Europa tendono ad assumere atazanavir senza RTV per evitare i suoi effetti collaterali. A tale proposito, uno studio presentato sulla variabilità di concentrazione di ATV – in presenza ed in assenza di RTV (poster A1-1302) – conferma, dopo aver analizzato 94 persone che assumevano atazanavir, che le concentrazioni (trough) in presenza di ritonavir erano in media di 0,66 mcg/ml ed in assenza di booster erano di 0,06 mcg/ml. Gli sperimentatori dell’Università di Buffalo interpretano che la variabilità di concentrazioni possa essere dovuta a interazioni con altri farmaci o alla genetica individuale, confermando che solo il 10% dei pazienti che assumevano anche il ritonavir non raggiungevano il quoziente inibitorio necessario a prevenire il fallimento terapeutico, contro il 67% di coloro che non assumevano il booster.
GS-9350 – Di particolare interesse lo studio sul nuovo booster (poster H-934), ovvero sul ‘potenziatore’ che potrebbe sostituire il ritonavir in virtù della analoga caratteristica di inibizione del CYP3A. Non avendo attività antiretrovirale, contrariamente al ritonavir, non può produrre mutazioni del virus a livello della proteasi. Il GS-9350, in somministrazione orale, ha già dimostrato di essere il booster d’elezione per l’elvitegravir, inibitore dell’integrasi in fase di studio presso Gilead Sciences, con effetto limitato sugli adipociti in vitro e proprietà fisico-chimiche ottimali per la co-formulazione con farmaci antiretrovirali. Gli studi di farmacocinetica dell’associazione con elvitegravir mostrano che l’esposizione a questo inibitore dell’integrasi è ottimale dopo l’assunzione a stomaco pieno una volta al giorno (poster A1-1300). Somministrato con atazanavir, il GS 9350 ne ha rafforzato la bioequivalenza in modo analogo al ritonavir. La frequenza di eventi avversi è analoga nei bracci con i due booster. Appare più efficace il dosaggio a 150 mg rispetto all’altro in studio di 100 mg (poster A1-1301). Attualmente è in corso lo studio di fase II.
NUOVI FARMACI
VICRIVIROC – Forniti dallo studio VICTOR-E1 (poster H-923) i dati di tollerabilità ed efficacia a 96 settimane del nuovo anti CCR5 in fase di studio su pazienti pre-trattati. Il dosaggio in studio era di 20 o 30 mg una volta al giorno in regimi con IP boosterato. I bracci con vicriviroc diminuiscono la viremia plasmatica di 2 log a 48 settimane e continuano ad abbassarla fino alla settimana 96 di un ulteriore 0, 32 log. Il numero di CD4 aumenta nel periodo in studio di 192 cellule a 48 settimane e di 216 a 96 settimane. La viremia diventa non quantificabile nel 67% dei soggetti in studio. Si sono riscontrati effetti collaterali leggeri (insonnia e sinusite) e solo 2 pazienti dei 79 in studio hanno interrotto la terapia per eventi avversi.
INTERLEUKINA 7 – Presentati (slide session 143 H, late breaker) i dati di miglioramento della maturazione delle cellule T periferiche con IL7, farmaco che potrebbe avere un ruolo nella ricostituzione immunitaria delle persone con HIV. Dopo l’insuccesso degli studi SILCAAT ed ESPRIT sull’IL2, la comunità scientifica si sta concentrando sullo studio di questa citochina in pazienti con soppressione virale e non-responder immunologici. Dalle prime osservazioni si è riscontrato un aumento dei CD4 in 28 giorni di oltre 100 cellule con il dosaggio di 20 microgrammi per kg corporeo. Sono in corso gli studi per confermare a lungo termine il ruolo e i tempi di somministrazione di questo farmaco.
BEVIRIMAT – Si tratta di un inibitore di maturazione in formulazione liquida a 200 o 300 mg due volte al giorno, attualmente studiato in monoterapia per 14 giorni in pazienti non in terapia (slide session 143 H, 1230). Il farmaco in questa fase ha dimostrato una interessante diminuzione della viremia plasmatica e non si sono riscontrati eventi avversi. Data la tollerabilità e l’efficacia virologica, gli sperimentatori stanno disegnando gli studi per definire il ruolo e le possibili associazioni di questo farmaco. Anche i dati di farmacocinetica della formulazione in compresse (poster A1-1309) da 100 mg, emivita di 12 ore, confermano che la formulazione può essere assunta a stomaco pieno.
PRO 140 – Anticorpo monoclonale (inibitore d’ingresso). Il farmaco è studiato nella formulazione per uso endovenoso e sottocutaneo (slide session 143, H-1229). Data la lunga emivita, può essere somministrato una sola volta alla settimana in un dosaggio di 10 mg per kg corporeo. La diminuzione rilevata nella carica virale è di -1,30 al 22esimo giorno e non si sono riscontrate tossicità. Il farmaco può rappresentare un’opzione interessante per le persone fortemente pre-trattate in quanto sembra avere un profilo di resistenze unico.
S/GSK 1265744 – Farmaco dal nome ostico, è già riconosciuto dalla comunità scientifica come l’inibitore dell’integrasi di nuova generazione e rinominato per brevità ‘744’ (slide session 143 H, 1228). Il profilo pre-clinico è molto interessante e si candida per una somministrazione di una volta al giorno. I primi pazienti in studio hanno riscontrato una diminuzione della viremia plasmatica di 2,34 log nei 14 giorni di mono-somministrazione. Dai primi dati sembra che il dosaggio prescelto per gli studi sarà in compresse di 30 mg. Gli effetti collaterali e gli eventi avversi rilevati finora sono assolutamente uguali al braccio con placebo. Sono in corso di elaborazione i disegni per gli studi clinici. Molecola scoperta da Shionogi è ora in sviluppo presso GSK.
S/GSK 134572, altro inibitore dell’integrasi di GSK, appare altrettanto promettente e sono in corso gli studi di fase IIb sia su pazienti naive che su pre-trattati (poster 931-H).
STUDI CLINICI
RALTEGRAVIR – Studio a 48 settimane con 400 mg BID di raltegravir e con 400 mg di atazanavir QD in pazienti senza resistenze agli IP e senza intolleranza ad altri regimi ARV. Il razionale di questo studio è legato alla possibilità di semplificare la terapia portandola a due soli farmaci senza l’uso di ritonavir. Lo studio ha presentato (poster H-924C) i dati preliminari a 36 settimane mostrando ottimi risultati sulle lipemie mentre anche il controllo della soppressione virale è confermato.
Presentati anche i dati a 96 settimane dello studio STARTMRK sul raltegravir in pazienti naive (in associazione con con Truvada versus il braccio con efavirenz). Analoga la risposta virologica (79% contro 81% nel braccio raltegravir) e migliori le risposte immunologica e lipidica nel braccio con raltegravir (poster H-924B). In particolare, i valori di colesterolo LDL e di trigliceridi sono più bassi nel braccio con raltegravir (poster H-1571), suggerendo un profilo metabolico migliore e minimi cambiamenti nella composizione corporea nei pazienti naive.
COMMENTO – Ora che il raltegravir è stato approvato anche in Europa per i pazienti naive e che si propone come farmaco potente anche in grado di diminuire l’assunzione di antiretrovirali, non si giustifica più l’elevato costo imposto dalla casa farmaceutica, in quanto ne è a rischio l’accesso e la reale prescrivibilità per i molti pazienti che ne potrebbero trarre vantaggio, non solo grazie all’efficacia, ma anche grazie agli scarsi effetti collaterali registrati fino ad oggi. Inoltre sono in fase di studio altri inibitori dell’integrasi, uno di essi considerato già di seconda generazione, con profilo e caratteristiche molto interessanti.
STUDIO ARTEN – Lo studio di fase IIIB in pazienti non pre-trattati (poster H-924C) ha paragonato l’efficacia virologica e la tollerabilità della nevirapina in rapporto all’atazanavir boosterato, ambedue con Truvada. A 48 settimane sono dimostrate analoghe risposte virologiche, mentre si riscontra nel braccio con nevirapina un migliore profilo lipidico. Non si riscontrano differenze nell’aumento di CD4. Confermata, pertanto, la non inferiorità del regime con nevirapina in pazienti naive a prescindere dai valori basali di viremia plasmatica. Leggermente favorevoli al braccio con nevirapina i tempi di risposta alla terapia, che sono predittivi della risposta virologica a lungo termine dello schema terapeutico.
STUDIO MERIT – Lo studio, già riferito in passato, conferma a 96 settimane, con il test Trofile – ES risultati analoghi di risposta virologica rispetto al braccio con efavirenz (poster H-921). Presentata anche una sub-analisi (poster H-1582) ove si dimostra che i pazienti trattati con maraviroc hanno una maggiore attivazione immunitaria correlata al maggior aumento di CD4 ed una maggiore diminuzione dei marcatori di infiammazione (HsCRP > 2) riscontrata nel doppio dei pazienti che invece assumevano efavirenz. Confermati a 96 settimane anche i bassi valori lipidici del braccio con maraviroc ed i ricercatori (poster H-1574) concludono che i valori di colesterolo LDL nel braccio con maraviroc confermano il valore aggiunto dell’uso di dell’anti CCR5.