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Bologna, 4 Marzo 2005: I-CAB incontra GlaxoSmithKline

Agenda dell´Incontro: panoramica sui prodotti in sviluppo di fase 2-3, Fosamprenavir (Telzir), ABC-3TC (Kivexa) , il 695634, il 640385, gli NRTI, Tucaresol, il GW 873140 (anti CCR5).Lorenzo Zanella presenta la nuova struttura dell´azienda dedicata alle associazioni dei pazienti. La struttura si inquadra nell´ottica di un´organizzazione mondiale appositamente dedicata al rapporto con le associazioni di pazienti. Egli è il referente per l´Italia.

Prima parte dell´incontro.

Ruggero Panebianco presenta una panoramica dei prodotti in sviluppo dell´azienda, in particolare:

  • FosAmprenavir (Telzir®, FAPV): questo farmaco è attualmente in commercio. RP comunica che l´EAP, che è terminato in data 31/01/2005, ha arruolato 233 pazienti contro i 1500 attesi. I pazienti erano distribuiti in 41 centri. Su domanda I-CAB in merito al prezzo, RP risponde che il prezzo di FAPV è equivalente a quello di nelfinavir, ma, assieme a ritonavir, il prezzo in Italia e´ di poco inferiore a quello di Kaletra. RP comunica che il farmaco, profarmaco di amprenavir, rispetto al precedente è meglio tollerato, con una posologia migliore ed inoltre sembra che ci siano delle variazioni anche sul profilo di resistenze.
  • ABC/3TC (Kivexa®): presto sarà in commercio anche in Italia questo composto combinato che assembla due molecole dell´azienda, la lamivudina (3TC) e l´abacavir (ABC). La posologia sarà “una compressa una volta al giorno”. RP sottolinea come il prodotto, per la semplicità di somministrazione, dovrebbe garantire una miglior aderenza per il paziente; esso inoltre non comporta problemi particolari di interazioni e nessuna restrizione alimentare. Il razionale approvativo dell´associazione delle due molecole e quindi della composizione in un´unica formulazione si è basato su 28 studi clinici su pazienti naive (ossia che non hanno mai assunto terapie antiretrovirali), per un totale di 5880 pazienti trattati. RP illustra inoltre alcuni studi, il CNA 30021 (che confrontava ABC once a day, QD [una volta al giorno] versus la classica somministrazione BID [bis in die, due volte al giorno]) in associazione con 3TC + efavirenz [EFV]), il CNA 30024 (AZT+3TC+EFV versus ABC+3TC+EFV) il cui scopo era quello di “validare” la posologia “una volta al giorno” di ABC e “validare” l´utilizzo di ABC/3TC come “backbone, ossia nucleosidici accompagnatori dell´altra classe in regimi combinati antiretrovirali. Non comune è stato il riscontro delle mutazioni K65R and Y115F , leggermente superiore il riscontro della mutazione L74V che a differenza della K65 non induce cross resistenza tra i nucleosidi analoghi (mantenendo sensibilità a Tenofovir e Zidovudina). Quando si sono riscontrate le TAMs (mutazioni degli analoghi timidinici), esse erano dovute soprattutto alla loro presenza al basale di zidovudina o all´introduzione di zidovudina prima del fallimento virologico. Il pattern (insieme) di mutazioni associabili al regime di backbone ABC/3TC rimangono la M184V o la M184I. I.CAB chiede in merito a differenze sulla reazione di ipersensibilità legata ad ABC per le differenti due somministrazioni, QD e BID. RP risponde che non si sono riscontrate particolari differenze, se non “lievemente maggiore” in pazienti che avevano precedentemente assunto la molecola.
  • 695634 (profarmaco del 678248 [composto attivo], NNRTI): analogo non nucleosidico appartenente alla categoria dei benzofenoni. L´83% dei ceppi resistenti ad efavirenz risulta sensibile a questo nuovo farmaco. Attività in vitro elevata nei confronti di ceppi selvaggi IC50 = 0.4 nM, ceppi resistenti alla mutazione K103N = 1nM; e alla mutazione V106A = 2nM. E´ attualmente in fase I di sviluppo. La fase II è in avvio su pazienti experienced (ossia pre-trattati). E´ stata accettata la candidatura italiana per la fase II. In primavera del 2005 la molecola dovrebbe essere presente in territorio nazionale.
  • 640385 (IP della Vertex Pharmaceuticals): inibitore della proteasi attualmente in fase I di sviluppo, con probabile somministrazione boosterata da ritonavir 100 mg. I virus selezionati in base alla presenza di mutazioni PRO (codoni 10, 32, 46, 47, 50, 54, 84, 90). La fase II è in avvio su pazienti experienced (ossia pre-trattati). E´ stata accettata la candidatura italiana per la fase II.
  • Nuovo NRTI: E´ stato selezionato un nuovo candidato analogo nucleosidico con caratteristiche di elevata potenza in vitro e mantenuta attività nei confronti di ceppi virali con mutazioni conferenti multiresistenze.
  • Tucaresol: farmaco orale ad attività sistemica, studiato per le caratteristiche di stimolo della risposta dei CD4, dei CD8 e della produzione di citochine. Trattasi di una benzaldeide (589C80) disponibile per via orale, un potente immunomodulatore che si lega alla superficie cellulare, mimando il legame chimico che si genera tra la superficie dei linfociti T Helper (Th), ossia la superficie delle cellule presentanti l´antigene (APC), promuovendo in questo modo l´attivazione delle cellule T, la produzione delle citochine di tipo 1, l´immunità cellulo-mediata. Di seguito un riassunto dei risultati di safety (sicurezza) in 187 soggetti esposti in 10 studi:

    o Studi su volontari sani, anemia falciforme, melanomi maligni, HBV, HCV, HIV

    o dose range (intervalli di dosaggio) 12.5mg – 3600mg

    o AEs (eventi avversi), in ordine di frequenza:

    § nausea, vomito, disturbi addominali, diarrea

    § emicrania, leggera pesantezza alla testa, astenia, rigonfiamento delle dita, incurvatura degli arti, irritazione alle gambe, dolori al petto

    § splenomegalia

    § moderato incremento delle transaminasi dopo esercizio

    § sintomi di riflusso

    o “reazione iperimmune”

    Studi in HIV (Gori et al.- COL20032): Studio pilota a16 settimane di fase I/II, in vivo in pazienti HIV-positivi a differenti stadi di infezione. Arruolati 21 soggetti, ai quali vengono somministrate dosi diverse di farmaco, a partire da 25 mg OD (somministrazione orale) una volta alla settimana fino ad arrivare a 100 mg OD quattro volte a settimana. Pazienti suddivisi in 4 gruppi, in base a:

    – attuale terapia allo screening (naive o experienced ad una terapia HAART),

    – conta dei linfociti CD4+

    – carica virale HIV RNA.

    Risultati: stimolazione HIV-specifica di tipo qualitativo e quantitativo dell´attività dei linfociti T citotossici, generazione di cellule T naive, bassa incidenza di eventi avversi: solo 2 soggetti su 21 hanno riportato SAE (eventi avveri gravi), di cui un paziente prendeva il farmaco da solo e l´altro cominciava il nuovo farmaco in concomitanza con la terapia HAART, nessun SAE in pazienti con una HAART stabile, Tucaresol non ha evidenziato effetti sulla viremia.

    Studi attualmente in corso: TCL 100438, di fase II, in corso in Italia (7 centri), multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a due dosaggi di tucaresol (25 mg e 50 mg), in persone HIV-1 positive con HIV-1 RNA <=50 RNA copie/mL, stabili in HAART da almeno tre mesi. Obbiettivi: tollerabilità, efficacia del trattamento di differenti dosi sulla risposta immunitaria e cellulare, risposta virologica.

    Seconda parte dell´incontro.

    La seconda parte dell´incontro è stata dedicata al nuovo farmaco GW 873140, antagonista del corecettore CCR5.

    RP presenta il farmaco, trattasi di una spirodichetopiperazina, la cui caratteristica principale rispetto agli altri composti in sviluppo della stessa classe è più lunga “durata” di legame al corecettore. L´attività antivirale è presente a concentrazioni sub-nanomolari e, anche dopo 10 giorni dalla somministrazione, ha mostrato una diminuzione significativa della carica virale. Attualmente la molecola è in fase di sviluppo IIb. Il meccanismo di azione è extra-cellulare, ossia al di fuori delle cellule CD4, il farmaco si lega al corecettore CCR5, bloccando in questo modo una porta di ingresso del virus nella cellula. Il tempo medio di occupazione dopo la somministrazione è stimato essere > alle 100 ore. In vitro il farmaco non sembra genotossico o mutagenico ed in ambito preclinico non sono stati evidenziati effetti al sistema nervoso centrale e all´ECG. Gli studi di farmacocinetica propendono per una possibile somministrazione QD o BID..Le reazioni avverse segnalate sono state specificatamente a livello gastrointestinale, in particolare diarrea e feci poltacee.

    RP descrive gli studi su GW 873140 attualmente in corso. Essi sono due, solo su pazienti naive:

    – Entry and Protease Inhibitor in Combination (EPIC – CCR100136)

    – A Study of Combivir and Entry Inhibitor in Naive Treatment (ASCENT – CCR102881)

    L´obbiettivo primario di questi studi è selezionare il dosaggio ed il regime del farmaco, avere più dati in termini di sicurezza e tollerabilità in persone HIV-1 positive naive. Lo studio EPIC è in combinazione con LPV/rtv (Kaletra®), lo studio ASCENT è in combinazione con AZT+3TC (Combivir®). Obbiettivi secondari sono verificare la caduta della carica virale nelle settimane iniziali, la sicurezza e l´attività antivirale a lungo termine, lo sviluppo di resistenze, i parametri di farmacocinetica. Gli studi sono a 96 settimane.

    Disegni degli studi:

    EPIC, -136: soggetti con virus R5-tropico o R5/X4-tropico, HIV-1+, naïve, randomizzati a quattro bracci caratterizzati da 3 differenti dosaggi e posologie del GW 873140 associato a Kaletra più un braccio di controllo composto da Combivir -Kaletra

    ASCENT, -881:soggetti con virus R5-tropico, HIV-1+, naïve, randomizzati a tre bracci caratterizzati da 2 differenti dosaggi del GW 873140 associato a Combivir più un braccio di controllo composto da Efavirenz + Combivir

    Il periodo di screening comporterà un´attesa del soggetto di 4/6 settimane.

    Criteri di inclusione aggiuntivi:

    EPIC, -136: soggetti HIV-1+, di età >=18 in Italia
    ,HIV-1 RNA >=50,000 copies/mL.
    ,CD4 >100 cells/mm3.

    ASCENT, -881: Soggetti HIV-1+, di età >=18 in Italia ,
    HIV-1 RNA >=10,000 copies/mL.
    ,CD4 >100 cells/mm3.

    COMUNICAZIONI FORMALI DI I-CAB A GSK

    In merito ai protocolli di GSK sulla molecola GW 873140, antagonista dei corecettori CCR5, I-CAB esprime i seguenti commenti a GSK, chiedendo all´azienda di riportarli a livello internazionale:

  • ICAB ritiene che il criterio di ingresso sui CD4 della popolazione naive, (CD4 >100 cells/mm3) sia per nulla tutelante nei confronti di soggetti potenzialmente candidabili allo studio, per ragioni di sicurezza: potenzialmente un soggetto naive con una carica virale alta, un numero vicino a 100 di CD4, in necessità rapida quindi di una terapia validata per ripristinare un equilibrio immunologico, sarebbe in teoria candidabile. ICAB commenta che un criterio di ingresso “CD4 >200 cells/mm3” risponderebbe a criteri di eticità più consoni per uno studio su popolazione naive;
  • ICAB è perplesso in merito al non avere inserito limiti superiori rispetto ai CD4 al basale, indicatore che consentirebbe a soggetti non necessitanti di terapie, di non entrare in studi clinici;
  • ICAB è perplesso in merito al non avere inserito limiti superiori rispetto alla carica virale, altro possibile indicatore di soggetto potenzialmente compromesso e quindi necessitante di terapia urgente e validata;
  • ICAB è perplesso sul fatto che, dallo screening all´inizio del trattamento, debbano passare 4/6 settimane, situazione che, in particolari soggetti non tutelati dai presenti studi, potrebbe portare ad un drammatico peggioramento delle condizioni cliniche del soggetto candidabile;
  • ICAB è perplesso in merito al disegno degli studi, in particolare sui farmaci scelti per accompagnare la nuova molecola:
    seppur in presenza di evidenze positive in merito ad una monoterapia con LPV/rtv, il disegno dello studio EPIC non tutela gli standard terapeutici internazionali in merito alle terapie combinate. Inoltre ICAB esprime perplessità sulla scelta di LPV/rtv quale farmaco aggiuntivo per discriminare i parametri che lo studio si è posto come obbiettivo;
    nello studio ASCENT, in potenza si espone il paziente ad una duplice terapia AZT/3TC, terapia che, causa possibile formazione di resistenze in quanto “virtualmente duplice”, mette a rischio il soggetto per la creazione di mutazioni ad una classe critica quale quella degli NRTIs. Le conseguenze per i soggetti potrebbero essere molto problematiche per la costruzione di schemi futuri.

  • ICAB esprime stupore e, nel contempo, rammarico, in quanto si sarebbe aspettato che gli steering commette e gli investigators meeting riguardanti questi studi, avessero tenuto in considerazione quanto sopra esposto, svolgendo un ruolo critico e propositivo nei confronti di studi proposti dalle aziende, e non puramente ricettivo, come sembra essere avvenuto.

    ICAB esprime considerazioni generali di allerta sui disegni di nuovi studi, mostrando ancora una volta stupore in merito al fatto che clinici ed aziende non tengano in considerazione la salvaguardia dei pazienti.

    Per quanto detto sopra, ICAB si riserva di intraprendere tutte le azioni necessarie per la tutela delle persone HIV-positive.